דחיית שתל קרנית – עבר, הווה ועתיד (מאמר נשלח ע"י ד"ר ניר ארדינסט), פרופסור אור קיזרמן www.prof-or.com, מנהל מרפאת קרנית ועין יבשה, מרכז רפואי ברזילי, OR@Prof-OR.com. הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב
שיעור דחיית שתל הקרנית במחקרים שונים נע בין 2.3 ל 68 אחוז, כאשר 30% מהמקרים מתרחשים במשך שנה ראשונה לאחר הניתוח [1-3]. גורמי סיכון לדחייה הינם השתלות קרנית חוזרות, צלקות לאחר זיהומים, בעיקר מנגיף ההרפס, כוויות כימיות, עין יבשה ומחלות הגורמות להצטלקות של הלחמית. פרוגנוזה טובה יותר נמצאה אצל חולי קרטוקונוס, קרטופטיות (aphakic/pseudophakic bullous keratopathy), דיסטרופיות של הקרנית (לדוגמה Fuchs's corneal dystrophy). כמו כן, קרניות חסרות כלי דם הן בעלות סיכוי גבוה יותר להישרדות של השתל [1-5].
סימני דחייה עלולים להתבטא במעורבות שכבות מסוימות של הקרנית או בכל השכבות בו זמנית. סימנים אופייניים לדחייה הינם בצקת בקרנית ותגובה בלשכה הקדמית עם או ללא משקעים על פני האנדותל (keratic precipitates). סימני דחייה מופיעים בדרך כלל כ-3 שבועות לאחר הניתוח או מאוחר יותר. באופן רגיל סימני דחייה מתחילים בפריפריה ומתקדמים למרכז עד שמערבים את כל הקרנית.
מבדילים בין סוגים שונים של דחיית שתל קרנית: דחייה אפיתליאלית, סטרומלית, אנדותליאלית ומשולבת.
דחייה אפיתליאלית
היארעות דחייה אפיתליאלית היא כ10-14% [2,3,8]. סימנים מופיעים הכי מוקדם, בדרך כלל מדובר בתקופה מחודש ראשון עד 13 חודשים לאחר ניתוח [4]. תהליך הדחייה מתרחש כאשר לימפוציטים פולשים ויוצרים הרמת אפיתל שמתקדמת אל המרכז,תאי אפיתל של המקבל מהלימבוס מחליפים תאים אפיתליאליים של התורם. הקו של הדחייה לרוב נצבעת ע"י פלורסצאין או רוז בנגל. דפקטים אפיתליאליים אם מופיעים, עלולים להיות ממושכים. בדחייה אפיתליאלית לא רואים בצקת, keratic precipitates או אינפילטרטים, לרוב עין שקטה או קיימים סימני דלקת קלים [1]. חשוב לציין כי סימני דחייה אפיתליאליים עלולים להופיע לפני דחייה אנדותליאלית בעלת הפרוגנוזה הגרועה יותר.
דחייה סטרומלית
שכיחותה של דחייה סטרומלית מבודדת נעה בין 2.4 ל15% [1]. מופיעה לרוב בין 6 שבועות ל21 חודשים לאחר הניתוח. סוג זה של הדחייה מתבטא באינפילטרטים סטרומליים ו/או נאווסקולריזציה עד הנמק של הסטרומה. כמו כן אפשר לראות אינפילטרטים תת אפיתליאליים בשתל אשר מגיבים היטב לטיפול בסטרואידים. דחייה סטרומלית בפני עצמה כמו דחייה אפיתליאלית לא מסוכנת לשתל אך עלולה להתריע על דחייה אנדותליאלית. פרזנטציה אופיינית לכך היא הופעה פיתאומית של עכירות פריפרית בעובי מלא של הקרנית בשתל שהיה שקוף [1]. התופעה מזכירה אבצס אשר לא מתפשט מעבר לשתל, ולא מלווה בהיפופיון. דחייה סטרומלית יכולה להיות בדרגות חומרה שונות, מאלה שמגיבים לטיפול היטב עד מקרים שמתקדמים לאיבוד אפיתל, עכירות סטרומלית, נמק ופרפורציה [1].
דחייה אנדותליאלית
זהו הסוג הכי שכיח והכי משמעותי, מהווה כ8-37% ומופיע לרוב בתקופה של כ 8 חודשים לאחר הניתוח. דחייה אנדותליאלית מסוכנת בכך שתאי אנדותל שמתו כתוצאה מתגובה אימונית לא מתחלפים.
המאפיינים הם:
keratic precipitates או קו של משקעים הידוע כ [Khoadoust line [1-5,תגובה בלשכה קדמית, בצקת סטרומלית ואנדותליאלית, קפלי דסצמט שגורמים לירידה בראיה. התסמינים הטיפוסיים הם כאבים, אודם עיני וירידה בראיה. חשוב להדגיש כי סיכוי לדחיית שתל גבוה יותר בקרב חולים צעירים וקרניות בעלות וסקולריזציה מוגברת.
אפשרויות טיפוליות:
לאחרונה נעשות יותר ויותר נפוצות השתלות קרנית שכבתיות כגון DSEK (descemet's striping endothelial keratoplasty), DLEK (deep lamellar endothelial keratoplasty) שמחליפות את השתלת הקרנית בעובי מלא (PK) בטיפולי כשלון אנדותליאלי. אחד מהמחקרים הראה כי שיעור של כשלון שתל DSEK /DLEK בשנתיים הראשונות מהווה כ7.5% [9] ותמונה קלינית דומה לדחייה אנדותליאלית. כאשר השוו תוצאות עם קבוצה שעברה השתלת קרנית בעובי מלא במקרים של Fuch's dystrophy ו-pseudophakic bullous keratopathy, הגיעו למסקנה ששיעור כשלון שתל קרנית בעובי מלא (PK) היה גבוה יותר (כ13%). הבדל העיקרי בין שתי הקבוצות הוא שוני במתן סטרואידים, כאשר ברוב מטופלים של DSEK מתן סטרואידים טופיקליים ממשיך כשנתיים ובמטופלים של PK כשנה [9]. בנוסף, חסר תפרי קרנית ב DSEK מוריד שיעור דחייות ולעומת זאת תפרים רופפים בPK הם גורמי סיכון לדחייה [10]. כמו כן, נוכחות האפיתל של המקבל בהשתלות קרנית שכבתיות גם מורידה סיכון לדחייה [9[
כידוע זיהום חיידקי או זיהום הרפטי, נאווסקולריזציה בקרנית, שתל גדול, השתלות חוזרות, חולים צעירים הם גורמי סיכון לדחיית שתל. הודות להתפתחות טכניקות ניתוחיות (ללא תפרים) ושימוש בתרופות חדשות שיעור של הדחיית קרנית ירד משמעותית. התרופות שמטרתם למנוע ולטפל בדחיית שתל הם מדכאי מערכת החיסון הכוללים סטרואידים, חומרים ציטוטוקסיים, cyclosporine A, tacrolimus, rapamycin.
סטרואידים:
קורטיקוסטרואידים הם תרופות הכי נפוצות בטיפול בדחיית שתל קרנית. לרוב מקובל מתן טופיקלי אך אפשרי גם מתן סיסטמי [11-15]. סטרואידים טופיקליים מספקים חדירה טובה לעין ודיכוי יעיל של מערכת החיסון. הם פועלים ע"י עיכוב יצירת פרוסטגלנדינים, דיכוי אקסודציה, עיכוב פגוציטוזיס וכמוטקסיס, יצוב ממברנות ליזוסומליות ומניעת חדירת כלי דם לשתל. במקרים של דחיית שתל חריפה נהוג לטפל בקורטיקוסטרואידים מקומית כל שעה, כמו כן מקובל מתן סטרואידים בזריקה פריבולברית אוsub-tenon. בדרך כלל מדובר במינונים גבוהים ובמידה ויש תגובה לטיפול, מורידים מינון ומפסיקים טיפול במשך 6-8 שבועות. לעתים, בעיקר בדחיית שתל חוזרת, משתמשים במתן סיסטמי בכדורים או דרך הוריד במקביל לטיפול מקומי. מדובר בpulse therapy – בדרך כלל אחת או שתי מנות של methylprednisolone במשך 48 שעות, בעיקר על מנת לעכב תגובה אימונית של T-cells [16].לעומת זאת, Huddle וחבריו הראו ש pulse therapy של מנה אחת של methylprednisolone לא מוסיף יעילות לטיפול מקומי [17]. לעומת זאת, טיפול ממושך במינון נמוך של סטרואידים טופיקליים מונע דחייה אימונית. ירידה הדרגתית במינון מ5 פעמים ביום עד פעם אחד ביום במשך 6 חודשים והמשך מתן פעם ביום במשך 12 חודשים מוריד משמעותית הקף של הדחייות [15]. חשוב לציין כי טיפול ממושך בסטרואידים במינון נמוך גם מספק השפעה אנטיאנגיאוגנית ואנטידלקתי.
תרופות ציטוטוקסיות כ azathioprine, משתמשים בשילוב עם סטרואידים טופיקליים במינון נמוך [8]. יתרון העיקרי של שילוב זה הוא הפחתת תופעות הלוואי של סטרואידים. אך חשוב להזכיר שלazathioprine אופייניים תופעות הלוואי כגון דיכוי מח העצם, רעילות למערכת העיכול ולכבד.
Cyclosporine A עובד על תאי T על מנת לעכב יצירת לימפוקינים והצגת אנטיגנים. משתמשים בתרופה הן מקומית, הן סיסטמית. תרופה טופיקלית היא בדרך כלל תערובת של 2% עם שמן או של 1% עם דמעות מלכותיות. המתן הוא כ4-5 פעמים ביום בשילוב עם סטרואידים טופיקליים בקרב חולים עם סיכון גבוה לדחייה [20-24]. הריכוז הנמוך יותר (0.05%) לאחרונה הוכח כלא יעיל [25]. מתן cyclosporine A דרך הוריד קונטרוברסיאלי. ניתן לשקול מתן דרך הוריד בחולים עם וסקולריזציה בקרנית אך חשוב להקפיד על רמה מסויימת של התרופה בדם בין 130 ל170 mg/ml. אחד מהמחקרים הראה כי מתן סיסטמי של ציקלוספורין במשך מספר חודשים לא הפחית הקף של דחייה ולא השפיע על שקיפות של השתל בקרב חולי סיכון גבוה לאחר PK [19] תופעות הלוואי כוללים עליית קראטינין, יתר לחץ דם, היפרפלזיה של חניכיים, בחילות, פרסטזיות בגפיים. במתן ציקלוספורין דרוש ניתור תפקודי כבד ותפקודי כליות.
Tacrolimus FK-506 אנטיביאוטיקה מסוג מקרולידים המבודדת מפטריה בשם Streptomyces tsukubaensis, הינה בעלת פעילות אימונוסופרסיבית. מנגנון הפעולה דומה לציקלוספורינים שמעכבים שחרור של IL-2 ולימפוקינים אחרים. לאחרונה ניסיון במתן סיסטמי של טקרולימוס בקרב מושתלי קרנית עם סיכון גבוה הראה הפחתה בשיעור דחייה בהשוואה עם קבוצות דומות ללא שימוש בתרופה [26[
Rapamycin מקרוליד המבודד מהStreptomyces hygroscopicus, הינו בעל פעילות הן אנטיפונגלית, הן אימונוסופרסיבית. התרופה מפחיתה הפעלה של תאי T דרך בניית תצמיד עם immunophilin ביעילות שלו דומה לmycophenolate mofetil למניית תגובה אימונית בקרב חולי PK עם סיכון גבוה לדחייה, למרות שידוע על ספקטרום רחב של תופעות הלוואי לתרופה זו.
סיכום
אבחון מוקדם של דחיית קרנית וטיפול אינטנסיבי תורם רבות להישרדות שתל הקרנית. בחשד לדחיית שתל קרנית חייבים לשקול באבחנה מבדלת המצבים כגון קרטיטיס (נוכחות של היפופיון, אינפילטרטים בזגוגית, epithelial downgrowth אי תגובה לטיפול בסטרואידים, תאי אפיתל בלשכה קדמית) וכשלון של שתל קרנית ללא קשר לדחייה. חשוב להדריך את החולים לגבי סימני דחייה אפשריים כגון פוטופוביה, ירידה בראיה, אודם וכאב פתאומיים בעין.
מה צופן לנו העתיד?
למרות יעילות הסטרואידים בטיפול בדחיית שתל קרנית, עדיין זו לא תרופה מושלמת עקב תופעות הלוואי שלה.
לכן ישנם תכשירים שמטרתם להפחית את תופעות הלוואי, הנמצאים כעת תחת מחקר.
יש לציין את מחקר (LUCIDA (LUx Corneal Transplant Implant Development and Advancement of Therapy שחוקר שתל תוך עיני מסיליקון המכיל cyclosporine A. במחקר נמצאים גם תרופות anti –VEGF במתן טופיקלי במטרה להפחית וסקולריזציה בקרנית. כמו כן, ניתוחי הקרנית החדשים מאפשרים להשתיל כמות מינימלית של רקמה אנטיגנית וכך מקטינים משמעותית את הסיכון לדחייה.
ציטטות:
1. Panda A, Vanathi M, Kumar A et al. Corneal graft rejection. Surv. Ophthalmol.52(4), 375–396 (2007).
2 Casey TA, Mayer DJ. Rejection in Corneal Grafting, Principles and Practice. Saunders, San Francisco, CA, USA,309–324 (1984).
3 Khodadoust AA, Silverstein AM. Transplantation and rejection of the individual layers of the cornea. Invest. Ophthalmol. 8, 180–195 (1969).
4 Diagnosis and management of corneal allograft rejection. In: Cornea (2nd Edition). Krachmer JH, Mannis MJ,Holland EJ (Eds). Mosby, MO, USA,1541–1549 (2004).
5 Jonas JB, Rank RM, Budde WM.Immunologic graft reactions after allogenic penetrating keratoplasty. Am. J. Ophthalmol. 133, 437–443 (2002).
6 Maumenee AE. Clinical aspects of the cornea homograft reaction. Invest. Ophthalmol. 1, 244–252 (1962).
7 Polak FM. Histopathological and histochemical alterations in the early stage of graft rejection. J. Exp. Med. 116,709–713 (1962).
8 Tabbara KF. Pharmacologic strategies in the prevention and treatment of corneal transplant rejection. Int. Ophthalmol.
(2007) (Epub ahead of print).
9 Price MO, Price FW. Descemet’s stripping endothelial keratoplasty. Curr. Opin. Ophthalmol. 18(4), 290–294 (2007).
10 Allan BD, Terry MA, Price FW Jr et al. Corneal transplant rejection rate and severity after endothelial keratoplasty. Cornea 26(9), 1039–1042 (2007).
11 Shapiro MB, Mandel MR, Krachmer JH. Rejection. In: Corneal Surgery, Theory,Technique and Tissues (2nd Edition). Bright B (Ed.). CV Mosby Company, MO, USA ,254–268 (1997).
12 Randleman JB, Stulting RD. Prevention and treatment of corneal graft rejection: current practice patterns (2004). Cornea 25, 286–290 (2006).
13 Wagoner MD, Ba-Abbad R, Sutphin JE, Zimmerman MB. Corneal transplant survival after onset of severe endothelial rejection. Ophthalmology 114, 1630–1636 (2007).
14 Silverman ED, Myones BL, Miller JJ. Lymphocte subpopulation alterations induced by intravenous megadose pulse methylprednisolone. J. Rheumatol. 11, 287–290 (1984).
15 Nguyen NX, Seitz B, Martus P, Langenbucher A, Cursiefen C. Long-term topical steroid treatment improves graft survival following normal-risk penetrating keratoplasty. Am. J. Ophthalmol. 144, 318–319 (2007).
16 Meyer PA, Watson PG, Franks W et al. “Pulsed” immunosuppressive therapy in the treatment of immunologically induced corneal and scleral disease. Eye 1, 487–495 (1987).
17 Hudde T, Minassian DC, Larkin DF. Randomised controlled trial of corticosteroid regimens in endothelial corneal allograft rejection. Br. J. Ophthalmol. 83(12), 1348–1352 (1999).
18 Cursiefen C, Cao J, Chen L, Liu Y et al. Inhibition of hemangiogenesis and lymphangiogenesis after normal-risk corneal transplantation by neutralizing VEGF promotes graft survival. Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 45(8), 2666–2673 (2004).
19 Inoue K, Kimura C, Amano S et al. Long term outcome of systemic cyclosporine treatment following penetrating keratoplasty. Jpn. J. Clin. Ophthalmol. 53, 183–187 (1999).
20 Hoffmann F, Wiederholt M. Topical cyclosporine A in the treatment of corneal graft rejection. Cornea 5(3), 129 (1986).
21 Inoue K, Amano S, Kimura C et al. Longterm effects of cyclosporine A treatment after penetrating keratoplasty. Jpn. J. Ophthalmol. 44, 302–305 (2000).
22 Mahlberg K, Uusitalo RJ, Oksala O. Prevention of high risk corneal graft rejection using cyclosporine A (CsA) incorporated into a collagen matrix. Ocul. Immunol. Inflamm. 5, 101–110 (1997).
23 Newton C, Gebhardt BM, Kaufman HE. Topically applied cyclosporine inazone prolong corneal allograft survival. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 29, 208–125 (1988).
24 Zhao JC, Jin XY. Local therapy of corneal allograft rejection with cyclosporine. Am. J.Ophthalmol. 119, 189–194 (1995).
25. Price MO, Price FW Jr. Efficacy of topical cyclosporine 0.05% for prevention of cornea transplant rejection episodes. Ophthalmology 113(10), 1785–1790 (2006).
26 Joseph A, Raj D, Shanmuganathan V et al.Tacrolimus immunsupression in high-risk corneal grafts. Br. J. Ophthalmol. 91, 51–55 (2007).
27 Birnbaum F, Reis A, Bohringer D et al. An open prospective pilot study on the use of rapamycin after penetrating high-risk keratoplasty. Transplantation 81, 767–772 (2006).